VOS ESPACES |
 |
Présentation
Le réseau et ses partenaires
L'histoire de la transplantation  |
|
Les mécanismes de la tolérance aux allogreffes
TolErance immunologique aux greffes
Le traitement courant des patients greffés avec l’organe ou des tissus d’un autre individu repose sur l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs. Ceux-ci empêchent le rejet aigu du greffon mais sont peu efficaces pour prévenir le rejet chronique qui survient plusieurs années après la greffe. De plus, ces médicaments ont des effets indésirables, tels que l’augmentation du risque de survenue de maladies cardiovasculaires, de diabète, de cancers et d’infections.
L’induction d’un état de tolérance immunitaire vis à vis du greffon est définie comme l’absence de réponse immunitaire délétère contre les antigènes du donneur exprimés par l’organe transplanté - différents de ceux du donneur - tout en préservant la capacité du receveur de répondre vis à vis d’antigènes étrangers, notamment les pathogènes microbiens. L’obtention d’un tel état de tolérance constituerait donc la vraie solution aux problèmes auxquels la transplantation d’organes est confrontée. En premier lieu, l’induction d’une tolérance permettrait de réduire, voire d’éliminer complètement l’utilisation chronique des immunosuppresseurs. Deuxièmement, en permettant la survie à long terme des greffons l’induction de tolérance éviterait de recourir, comme c’est le cas fréquemment, à une deuxième voire une troisième transplantation en cas perte d’un premier greffon rénal. A l’évidence ceci représenterait une solution potentielle au manque croissant de greffons disponibles. Enfin, l’induction de tolérance permettrait un développement plus rapide des greffes de tissus non vitaux comme les greffes de tissus composites, les greffes de pancréas isolés ou d’îlots de pancréas chez les patients diabétiques non insuffisants rénaux, des situations où le rapport «risque /bénéfice» demeure mal défini. Les recherches sur les stratégies permettant d’induire une tolérance immunitaire ainsi que les moyens pour la détecter et la suivre représente un défi majeur qui actuellement n’est pris en charge que par la recherche académique. Bien qu’à l’évidence l’induction de la tolérance nécessitera encore beaucoup d’efforts quelques résultats encourageants ont été récemment rapportés en clinique.
Recherches dEveloppEes par CENTAURE visant une tolErance immunitaire spEcifique de greffes d’organe
Les équipes du réseau CENTAURE ont des approches différentes mais complémentaires pour la maîtrise de l’induction d’une tolérance aux greffes. CENTAURE peut apporter une réelle contribution à cette recherche internationale grâce à l’association d’une recherche fondamentale à partir de travaux d’immunologie cellulaire et moléculaire in vitro, l’utilisation de divers modèles animaux (environ 100 articles originaux sur le sujet), le potentiel de transfert vers des modèles précliniques (plateforme de transplantation chez le primate, unique en France et en Europe) et chez l’homme (utilisation en clinique de nouveaux produits issus de la biotechnologie: anticorps monoclonaux, molécules de fusion, par exemple).
Les principaux axes de recherche
- Étude de cellules souches. Certaines cellules souches (mésenchymateuses principalement) ont, en plus de leurs propriétés de régénération de multiples tissus, des effets immunomodulateurs qui découlent des mécanismes encore mal définis. Ce projet vise à disséquer ces mécanismes.
- Thérapie cellulaire utilisant des populations spécialisées de cellules immunitaires. Parmi les cellules pouvant être utilisées dans des protocoles de thérapie cellulaire visant l’induction de tolérance on retrouve les cellules dendritiques, qui sont à l’origine des réponses immunitaires, et qui permettent, dans certaines conditions expérimentales, d’induire une tolérance immunitaire. D’autres types cellulaires potentiellement intéressants sont les lymphocytes T régulateurs. Cet axe optimise les conditions d’utilisation de ces divers types cellulaires dans des protocoles thérapeutiques chez le rongeur et chez le primate en vue d’une utilisation en clinique.
- Dissection fine des mécanismes immunitaires qui sous tendent la tolérance. L’analyse approfondie de cellules immunitaires ainsi que des gènes qu’elles expriment dans des modèles animaux de tolérance et chez des patients tolérants a pour objectif l’identification de «marqueurs biologiques» associés à la tolérance et permettant donc de la détecter de manière fiable. Ceci permettrait à terme de proposer, aux patients chez qui un état de tolérance immunitaire vis-à-vis de la greffe est détecté, un arrêt progressif et contrôlé du traitement immunosuppresseur.
- Analyse de nouveaux gènes identifiés dans des modèles de tolérance. Des gènes avec des fonctions inconnues ont été identifiés à partir d’études systématiques et comparatives d’expression de gènes dans des situations de tolérance ou de rejet d’organe aussi bien dans des modèles animaux mais que chez des patients greffés. Les fonctions exprimées par les molécules codées par ces gènes sont analysées in vitro sur des cellules humaines et de rongeurs et in vivo dans des modèles de rongeurs. Ces études permettront d’identifier parmi ces molécules celles pouvant être développées comme médicaments inducteurs d’une tolérance.
- Étude d’outils thérapeutiques issus de la biotechnologie favorisant l’induction d’une tolérance immunitaire. Des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion permettant de «reprogrammer» la fonction des lymphocytes participant au rejet sont à même de prolonger de manière importante, voire définitive, la survie de tissus et d’organes greffés. Bien que certains de ces outils, en particulier des anticorps anti-CD3, soient déjà utilisés chez l’homme dans des contextes cliniques autres que la transplantation, leur utilisation en greffe de rein est innovante. Cet axe de recherche va de pair avec les études visant à mieux comprendre le mode d’action, dans des modèles de rongeurs de ces médicaments.
| Plan du site | Contactez-nous | Liens utiles | Mentions légales | Crédits